22 Kas
Kanser hastalığı nedeniyle göreceği kemoterapi ya da radyoterapi nedeniyle üreme fonksiyonlarını kaybetme riski ile karşı karşıya kalan hastalarda, kanser tedavisine başlamadan önce, çocuk sahibi olabilme ümitlerini devam ettirebilme adına kadında yumurtaların erkekte de spermlerin dondurulup saklanması mümkündür. Evli çiftlerde ise yumurtalar spermler ile döllendikten sonra gelişen embryoların dondurulup saklanması ile ileride bir gebelik imkanı sağlanabilmektedir. Bu duruma en güzel örnek, üreme çağında meme kanserine yakalanmış olan kadınlardır.Meme kanseri, üreme çağındaki kadınlarda görülen kanserler içinde ön sırada yer almaktadır. Meme kanseri tanısı alan kadınların % 15’i bu tanıyı 45 yaşından önce almaktadır. Bu da üreme çağında meme kanseri ile karşılaşma ihtimalinin azımsanamayacak ölçüde olduğunu ortaya koymaktadır. Son yıllarda kanser tanısı alan genç yaştaki kadın sayısında artış izlenmektedir. Bunun yanısıra özellikle son 30 yılda kanser tedavilerinin başarı oranlarında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Buna bağlı olarak sağ kalım oranlarında önemli iyileşmeler izlenmektedir. Nitekim tüm kadınlar için 5 yıllık rölatif canlı kalım oranları % 56’lardan % 65’lere yükselmiştir. Bunlar arasında özellikle meme kanserinin 5 yıllık canlı oranı % 90’lara yaklaşmıştır.
Bu hastalığın kemoterapi ile tedavisi sonrası üreme fonksiyonu önemli ölçüde etkilenmektedir. Over dokusunda, kemoterapiye bağlı germ hücre sayında geri dönüşümü olmayan biçimde izlenen kayıp genç yaştaki kadınların prematür over yetmezliğine girmesine ve üretkenliklerini kaybetmesine neden olmaktadır. Onkologlar en etkin tedaviyi uygulayarak canlı kalımı arttırmaya yönelik çabalara odaklanırken, kanserden kurtulanların sayısının artması ile birlikte artık dikkat, yaşam kalitesini arttırmaya yönelik önlemlere kaymaktadır. Genç yaşta meme kanserine yakalanıp kurtulan bir kadın için de yaşam kalitesinin artması ileride bir çocuk sahibi olabilme ile ölçülebilir.Eski yıllarda meme kanserine yakalanmış bir kadın için gebelik planlaması uzak bir düşünce iken günümüzde artık bu hastalarda gebeliğe izin verilmekte ve çocuk sahibi olabilmelerinin önü açılmaktadır. Fakat hastaların cerrahi sonrası gördükleri kemoterapi, over fonksiyonunu sonlandırarak bazen bu şansın kaçmasına neden olabilmektedir.
Meme kanserinin cerrahisinin ardından kemoterapinin başlamasından önce hastaların önünde 6 haftalık bir süreç vardır. Bu süreç içerisinde hastanın üretkenlik potansiyelinin korunması için mevcut seçenekler üç tanedir. Eğer hastanın bir eşi var ise, yumurtaların elde edilerek tüp bebek yöntemi ile döllenmesinin ardından oluşan embryoların dondurulup saklanması; eğer hasta genç ise veya bir partneri yok ise elde edilen yumurtaların herhangi bir sperm hücresi ile döllenmeden dondurulup saklanması ya da hastanın primordial foliküllerini ihtiva eden yumurtalık dokusunun kemoterapiden önce cerrahi olarak elde edildikten sonra dondurulup saklanması. Bu uygulamalar içinde embryo dondurulması oldukça etkin ve sonuçları yıllardır izlenen klinik uygulamada yeri oturmuş ve yerleşmiş bir uygulamadır. Fakat oosit dondurma ile over dokusu dondurulması henüz halen deneysel aşamada olan uygulamalar sınıfına dahil edilmelidirler. Kanserli hastada fertilitenin korunması amacı ile dondurulan oositlerin sonraki yıllarda çözünmesi ile elde edilen gebelikler artık literatürde yayınlanmaya başlamıştır. Bu da oosit dondurmasının özellikle de son yıllarda kullanımı giderek artan vitrifikasyon yöntemi ile birlikte deneysel safhadan hızla çıkıp hastalara önerilebilecek gerçekçi bir alternatif olacağını ortaya koymaktadır.Fertilitenin korunması için önemli olan nokta hastanın göreceği tüp bebek tedavisi için kemoterapiden önce yeterli zamanın olup olmadığı konusudur. Zira her zaman tüp bebek tedavi süreci bu zaman zarfına sığdıralamayabilinir. Aynı zamanda kemoterapinin geciktirilmemesi önemli bir noktadır. Eğer zamanlama sorunu yok ise uygulanacak kontrollü ovarian hiperstimülasyon (KOH) protokolleri de meme kanserli hastalar için özellik arzetmektedir. Meme kanseri hormon bağımlı bir kanser türü olduğu için KOH sırasında estradiol düzeylerini mümkün olan minimum düzeyde tutmak bir öncelik arzetmektedir.
Yine KOH’a bağlı gelişecebilecek ve kemoterapiyi geciktirebilecek olan OHSS gibi problemlerden de kaçınmak için KOH’un nisbeten soft ve minimal olmasında fayda vardır. Meme kanseri tanısı alan hastalarda bu amaçla uygulanan KOH ajanları bir estrojen reseptör antagonisti olan tamoksifen ve aromataz inhibitörü olan letrozole’dür. Letrozolün düşük dozda FSH ile kullanımı halihazırda en optimal yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Siklusun 2. günü 5 mg / gün ile letrozole başlanılır ve siklusun 4. günü de letrozole 150 IU / gün FSH eklenilir. Leading folikül 14 mm’u ulaşınca, 0.25 mg / gün antagonist ilave edilerek indüksiyona devam edilir. OPU’dan sonra tekrar 5 mg /gün letrozole başlanılarak estradiol düzeylerinin güvenli seviye olna 50 pg / ml altına düşmesine dek devam edilir. Elde edilen oositler de ya dondurulup saklanır ya da insemine edildikten sonra embryo halinde dondurularak saklanır. Bu protokolün oosit eldesinin uzun GnRH agonist protokolüne göre benzer oranlarda olduğu görülmektedir. Yine bu protokol ile ulaşılan peak estradiol düzeylerinin doğal siklusa yakın, uzun agonist protokole ve tamoksifen / FSH protokollerine göre ise önemli ölçüde düşük olduğu gözlenmektedir. Sonuç olarak bu hastalarda fertilitenin korunması için en önemli parametre olan oosit eldesi bu protokol ile optimal düzeylerde seyretmekte iken aynı zamanda güvenlilik açısından da bu protokol en düşük estradiol düzeyleri ile en iyi güvenlik marjını sağlamaktadır. Letrozole / FSH protokolünde hCG verilmesi leading foliküller 20 mm’e kadar büyüyene dek geciktirildiğinde daha yüksek matürasyon oranları izlenmektedir ki bu da fertilite korunması için saklama şansına sahip daha yüksek sayıda oosit – embryo anlamına gelmektedir. Meme kanseri tanısı alıp bu şekilde KOH uygulanan hastaların 5 senelik takiplerinde hiç KOH uygulanmamış meme kanserli kontrol grubu hastalarına göre canlı kalım ve disease free survival oranlarında bir farklılık izlenmemiştir.
Yine KOH’a bağlı gelişecebilecek ve kemoterapiyi geciktirebilecek olan OHSS gibi problemlerden de kaçınmak için KOH’un nisbeten soft ve minimal olmasında fayda vardır. Meme kanseri tanısı alan hastalarda bu amaçla uygulanan KOH ajanları bir estrojen reseptör antagonisti olan tamoksifen ve aromataz inhibitörü olan letrozole’dür. Letrozolün düşük dozda FSH ile kullanımı halihazırda en optimal yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Siklusun 2. günü 5 mg / gün ile letrozole başlanılır ve siklusun 4. günü de letrozole 150 IU / gün FSH eklenilir. Leading folikül 14 mm’u ulaşınca, 0.25 mg / gün antagonist ilave edilerek indüksiyona devam edilir. OPU’dan sonra tekrar 5 mg /gün letrozole başlanılarak estradiol düzeylerinin güvenli seviye olna 50 pg / ml altına düşmesine dek devam edilir. Elde edilen oositler de ya dondurulup saklanır ya da insemine edildikten sonra embryo halinde dondurularak saklanır. Bu protokolün oosit eldesinin uzun GnRH agonist protokolüne göre benzer oranlarda olduğu görülmektedir. Yine bu protokol ile ulaşılan peak estradiol düzeylerinin doğal siklusa yakın, uzun agonist protokole ve tamoksifen / FSH protokollerine göre ise önemli ölçüde düşük olduğu gözlenmektedir. Sonuç olarak bu hastalarda fertilitenin korunması için en önemli parametre olan oosit eldesi bu protokol ile optimal düzeylerde seyretmekte iken aynı zamanda güvenlilik açısından da bu protokol en düşük estradiol düzeyleri ile en iyi güvenlik marjını sağlamaktadır. Letrozole / FSH protokolünde hCG verilmesi leading foliküller 20 mm’e kadar büyüyene dek geciktirildiğinde daha yüksek matürasyon oranları izlenmektedir ki bu da fertilite korunması için saklama şansına sahip daha yüksek sayıda oosit – embryo anlamına gelmektedir. Meme kanseri tanısı alıp bu şekilde KOH uygulanan hastaların 5 senelik takiplerinde hiç KOH uygulanmamış meme kanserli kontrol grubu hastalarına göre canlı kalım ve disease free survival oranlarında bir farklılık izlenmemiştir.
Bazı durumlarda KOH için kemoterapi öncesinde zaman bulunmamaktadır. Bu hastalarda eğer KOH / IVF görülecek olan ilk veya ikinci kür kemoterapi sonrasında yapılırsa (interval IVF), fertilite korunması için oosit eldesi yönünde çok olumsuz sonuçlar alınmaktadır. Yani tek bir kür kemoterapi bile over rezervini ciddi şekilde etkilmekte, overler KOH’a yanıt vermemekte, estradiol düzeyleri yükselmemekte, ve ya hiç ya da çok az sayıda oosit elde edilmektedir. Bu nedenle KOH / IVF’in mutlaka kemoterapiden önce planlanması gerekmektedir. Fakat bazı hastalarda KOH için zaman bulunmamakta ve hastanın kemoterapisinin geciktirilmesi de hastalığın prognozu ve seyri açısından uygun bulunmamaktadır. Bu durumda iki alternatifden birisi oositleri immatür halde iken toplamak ve laboratuar ortamında olgunlaştırarak takiben dondurmak veya insemine edip embryo halkinde dondurmaktır. Bu uygulamaya in vitro oosit matürasyonu denilmektedir. Nitekim in vitro oosit matürasyonu uygulamalarının en önemli endikasyonu PCOD hastaları olmakla birlikte, PCOD dışı endikasyonlar arasında kanserli hastalarda fertilitenin korunması da önemli bir yer tutmaya namzet gözükmektedir. Diğer alternatif ise over dokusunun dondurulmasıdır. Over dokusunun dondurularak saklanması ya KOH için kemoterapi öncesinde zaman kalmaması nedeniyle ya da primer tercih edilmesi nedeniyle uygulanabilir.Aslında over dokusunun dondurularak saklanmasının birçok avantajı bulunmaktadır. Bu uygulamada ovarian stimülasyona gerek kalmaksızın yüzlerce immatür oosit in situ olarak dondurulup saklanabilmektedir. İmmatür oositler ufak, aktive halde olmayan, zona pellusida ve kortikal granüllerden yoksun yapılar olup tüm bu özellikler matür oositlere göre dondurma ve çözmeye kendilerini daha dirençli kılmaktadır. Aslında over dokusunun dondurulması oldukça başarılı sonuçlar verebilmektedir fakat aslı sorun over dokusu içerisinde saklanan immatür oositlerin fertilizasyon için hazır hale nasıl getirilicekleri yani olgunlaştırılacaklarıdır. En uygun yaklaşım immatür oositleri büyütmek ve matürasyonlarını sağlamak için etkin bir in vitro kültür ortamının sağlanmasıdır. Fakat günümüzdeki kültür sistemleri folikül gelişimini uzun süreli destekleyememektedir. Dokunun çözündükten sonra bir konağa nakli ve konakta folikül gelişiminin sağlanması (xenotransplantasyon) saklanan over dokusu içindeki immatür oositlerin gelişimi için etkili olabilen bir yöntem olmakla birlikte etik ve güvenlik açısından bu yöntemin klinik uygulanabilirliği tartışmalıdır. Bu nedenle ototransplantasyon günümüzde uygulanabilen tek klinik yaklaşım gözükmektedir. Dondurulup çözünmüş over dokusunun ototransplantasyonu over dokusunun hem endokerin hem de gametojenik fonksiyonlarını koruyabilmektedir. Buna rağmen insan over dokusunun kriyoprezervasyonu halen deneysel olup bu metodun etkinliğinin ve güvenilirliğinin tesbiti için halen zamana ihtiyaç bulunmaktadır. Ayrıca over dokusunun elde edilmesi için de hastanın ilave bir cerrahi müdehaladen geçme gerekliliği bulunmaktadır.
Günümüzde meme kanserine yakalanmış üreme çağındaki kadının fertilitesinin korunması gerçek bir ihtiyaç halini almıştır. Bu bağlamda bu hastaların tedavisini yürüten tıbbi onkologların ve genel cerrahların hastalarını bu açıdan da bilgilendirmeleri ve üreme uzmanlarına yönlendirmeleri gerekmektedir. Bu hastaların konsültasyonlarında üreme fonksiyonlarının korunmasına yönelik adımlar optimal yaklaşımın önemli basamaklarında birisini oluşturmaktadır.